תזמון אידיאלי להשראת הביוץ ביחס לגודל הזקיקים

ההחלטה לגבי תזמון השראת הביוץ הינה מולטי-פקטוריאלית ולא יכולה להתקבל על סמך גודל הזקיקים בלבד. שיקולים נוספים בהערכת התזמון האידיאלי להשראת ביוץ הם הסנכרון בין הזקיקים (כלומר, האם כל הזקיקים בערך באותו הגודל או שיש ביניהם הבדלים משמעותיים בגודל), רמות ההורמונים, ובפרט רמת אסטרדיול ביחס למספר הזקיקים, משך הסטימולציה כולה, פרוטוקול הטיפול הנוכחי וניסיון קודם של אותה מטופלת. בנוסף, לפעמים שיקולים פרקטיים גם כן נכנסים למשוואה כמו למשל הימנעות מתזמון הביוץ במהלך סוף השבוע.

באולטרסאונד מתבצע מעקב אחר קצב הגדילה של זקיקים אנטרליים, כלומר זקיקים המכילים חלל המלא בנוזלים. הזקיקים האנטרליים הקטנים ביותר הם בסדר גודל של כ- 0.4 מ"מ. קצב הגדילה של הזקיק האנטרלי אינו קבוע. בתחילת דרכו של הזקיק האנטרלי קצב הגדילה הוא איטי. חלק מהזקיקים שיגיעו לגודל של כ- 1-2 מ"מ "ייבחרו" להמשך גדילה מואצת, תהליך המכונה "גיוס ציקלי" מכיוון שהוא מתרחש בכל חודש בתגובה לעליה ברמות ה- FSH. הגיוס הציקלי מתרחש כבר בפאזה הלוטאלית (אחרי הביוץ) של המחזור הקודם.

בתחילת הפאזה הפוליקולארית הזקיקים שגוייסו להמשך גדילה לקראת ביוץ, גדלים בקצב מהיר של כ- 2 מ"מ ליום. במחזור טבעי קצב הגדילה של הזקיק הדומיננטי/המוביל ימשיך להיות מהיר ואילו קצב הגדילה של יתר הזקיקים יתמתן ובסופו של דבר הגדילה שלהם תיעצר, הם יתנוונו ויעברו אטרזיה (מוות). תהליך זה מכונה סלקציה וקביעת הדומיננטיות של הזקיק המוביל והוא מונע על ידי אסטרדיול המופרש מהזקיק עצמו, ו- FSH המופרש מההיפופיזה לזרם הדם (להרחבה, ראו פוסט בנושא). מתן של FSH באופן חיצוני משמש לביטול הסלקציה בטיפולי IVF במטרה להשיג מספר רב של זקיקים בשלים לביוץ. במצב אידיאלי, יתקיים סנכרון בין הזקיקים כך שהם יהיו קרובים זה לזה מבחינת הגודל שלהם. בפועל, לא תמיד מושג סנכרון מושלם בין הזקיקים ועל כן דרושים פרמטרים נוספים לתזמון השראת הביוץ ביחס לגודל הזקיקים המובילים. בסופו של דבר, ההחלטה על תזמון הביוץ מתקבלת על פי נהלי המרכז הרפואי והרופא וניסיון העבר של אותה מטופלת [1].

דוגמאות לשיקולים בקבלת ההחלטה להשראת ביוץ, ביחס לגודל הזקיקים, בטיפולי IVF הינם:

• נוכחות של לפחות 2 או 3 זקיקים בגודל של 17-18 מ"מ וגם רמות אסטרדיול הנעות בין 1000-4000pg/ml.

• נוכחות של זקיק מוביל גדול מ- 20 מ"מ וגם רמת אסטרדיול פר זקיק (כל זקיק הגדול מ- 14 מ"מ נכנס לחישוב) הגדולה מ- 200pg/follicle.

• נוכחות של לפחות 2 זקיקים מעל 18 מ"מ כאשר לפחות מחצית מיתר הזקיקים בקוהורט הגיעו ל- 15 מ"מ וגם רירית בעובי הגדול מ- 9 מ"מ.

לפי ה- European Society of Human Reproduction and Embryology‎‏ (ESHRE), ברוב המקרים טריגר להשראת ביוץ יינתן כאשר ניתן לראות כמה זקיקים בגודל 16-22 מ"מ [2].

האם יש חשיבות לקצב הגדילה של הזקיק?

גדילת הזקיקים באה לידי ביטוי הן בגדילה של הביצית עצמה והן בהתרבות של תאי התמך הסובבים את הביצית. כלומר, יש קורלציה בין גודל הזקיק כולו לגודל הביצית שבפנים. בזמן זה של גדילה, הביצית רוכשת יכולת לעבור מטורציה/הבשלה בהינתן הטריגר לביוץ, וכתוצאה מכך, בהמשך לעבור הפריה וגם לתמוך בעובר ממש בראשית דרכו. על מנת שכל אלה יתקיימו חלים בביצית הרבה תהליכים, לרבות סינתזה של חלבונים ודגרדציה של אחרים. תהליכים אלה דורשים זמן ולכן גודל הזקיק אינו מדד יחיד לבשלות לביוץ, ויש חשיבות גם לתהליך עצמו ולקצב בו הדברים מתרחשים. בטיפולי IVF, מעקב זקיקים באמצעות אולטרסאונד מאפשר לנו גם לקבל מושג לגבי קצב גדילת הזקיקים, אשר משפיע באופן ישיר על משך הסטימולציה כולה. משך סטימולציה אידיאלי הוא כ- 9 ימים, ואילו סטימולציה של 8 ימים ומטה, או 13 ימים ומעלה, מורידה משמעותית את מספר הביציות המטוריות, מספר הבלסטוציסטים, שיעור ההריונות הקליניים ולידות חי [3].

במחקר שפורסם ב- 2004 ב- Fertility Sterility, השוו בין מתן טריגר ברגע שיש 3 זקיקים גדולים מ- 17 מ"מ (early hCG group) או יומיים לאחר מכן (late hCG group). בקבוצת הניסוי (late hCG group; 1.5 ng/ml) רמות הפרוגסטרון ביום מתן ה- hCG היו גבוהות יותר בהשוואה לנשים בקבוצת הביקורת (early hCG group; 1.1 ng/ml). העלייה בפרוגסטרון היא כאמור תוצאה של המתנה של יומיים ולא היו הבדלים ברמות הפרוגסטרון ביום שבו נמדדו 3 זקיקים הגדולים מ- 17 מ"מ. לעומת זאת, בקבוצת הניסוי היו יותר זקיקים ביום השאיבה ונשאבו בסך הכל יותר ביציות. כמו כן, לא נמצאו הבדלים בשיעור ההפריות ואיכות העוברים (ראו טבלה). כלומר, במידה ואין מניעה מהקפאת עוברים, ניתן להקפיא את כל העוברים, ועל ידי כך לעקוף את העלייה הצפויה בפרוגסטרון תמורת הסיכוי להרוויח מספר גבוה יותר של זקיקים וביציות [4].

מחקר נוסף של אותה קבוצת חוקרים, ערך השוואה מעט שונה- השראת ביוץ כאשר נצפים לפחות 3 זקיקים מעל ל- 16 מ"מ (early hCG group), לעומת השראת ביוץ 24 שעות לאחר מכן (late hCG group). גם במקרה זה, ערכי הפרוגסטרון ביום השאיבה היו גבוהים יותר בקבוצת ה- late hCG, אולם ההבדל היה קטן יותר (0.8 ng/ml לעומת 1.1 ng/ml בקבוצה שקיבלה טריגר 24 שעות מאוחר יותר). בנוסף, בדומה למחקר הקודם בקבוצה שקיבלה טריגר מאוחר להשראת ביוץ נשאבו יותר ביציות (ההבדל לא היה סיגניפיקנטי) ובעיקר התקבלו יותר ביציות מטוריות (P = 0.009) ויותר עוברים (ראו טבלה) [5].

מחקר נוסף שבוצע בידי קבוצת חוקרים אחרת ערך השוואה בין השראת ביוץ כאשר קוטר הזקיק המוביל הינו 18 מ"מ או 22 מ"מ (יום או יומיים אחרי, כתלות בקצב הגדילה של הזקיקים). בקבוצת הנשים שקיבלו טריגר להשראת ביוץ כאשר קוטר הזקיק המוביל הינו 22 מ"מ נשאבו יותר ביציות, התקבלו יותר עוברים והעוברים היו באיכות גבוהה יותר, בהשוואה לקבוצת הנשים שקיבלה השראת ביוץ כאשר הזקיק הגיע ל- 18 מ"מ [6].

במטרה להימנע משאיבת ביציות בשבת ובראשון, הגדירו קבוצת חוקרים מאוסטרליה את "יום השאיבה האידיאלי" כיום בו יש לאישה זקיק בקוטר 18 מ"מ ועוד לפחות שני זקיקים בקוטר 14 מ"מ ומעלה. לנשים אשר "יום השאיבה האידיאלי" היה יום שבת, תוזמנה שאיבת ביציות ליום שישי ואילו לנשים אשר "יום השאיבה האידיאלי" היה יום ראשון תוזמנה שאיבת ביציות ליום שני. תוצאות המחקר הראו כי בעוד שהקדמת השאיבה ביום הובילה לממוצע של ביצית אחת פחות שנשאבה, הרי שאיחור השאיבה מיום ראשון ליום שני הביא לעליה במספר הביציות שנשאבו. הבדלים אלו באו לידי ביטוי גם במספר העוברים שהושגו באותם מחזורי טיפול. כלומר, היה יתרון באיחור מועד השאיבה ליום בו הזקיק המוביל בקוטר של כ- 20 מ"מ [7].

יחד עם זאת, ישנם גם מחקרים המעידים שאין שינוי כאשר דוחים את השראת הביוץ ובהתאם את מועד שאיבת הביציות [8]. ייתכן והסבר אפשרי לחלק מההבדלים בין מחקרים שונים טמון ברמות הפרוגסטרון. במחקר קליני שפורסם ב- 2014 לקחו נשים להן לפחות 3 זקיקים בקוטר של 18 מ"מ וחילקו אותן לשתי קבוצות בהתאם לרמת הפרטגסטרון. בכל קבוצה, בקרב מחצית מן הנשים השראת הביוץ בוצעה באותו היום בו נצפו 3 זקיקים בקוטר של 18 מ"מ ואילו בקרב המחצית השנייה, השראת הביוץ בוצעה כעבור 24 שעות. תוצאות המחקר הראו שנשים אשר רמות הפרוגסטרון שלהן היו נמוכות מ- 1ng/ml השיגו בממוצע 2.4 יותר ביציות בשלות כאשר השראת הביוץ בוצעה "באיחור" של 24 שעות. לעומת זאת, בנשים להן היו רמות פרוגסטרון הגבוהות מ- 1ng/ml דחיית השראת הביוץ לא הביאה לשינוי משמעותי (ראו טבלה) [9].

אחת השאלות הנפוצות היא האם ניתן למצוא ביציות בשלות גם בזקיקים קטנים? ככל הנראה התשובה היא כן, אבל לא בכל מצב. מחקרים מראים שניתן לקבל גם ביציות MII בשלות מזקיקים קטנים בגודל של 2-13 מ"מ. סיכויי ההצלחה עם ביציות מזקיקים קטנים עולים כאשר מבוצע טריגר להשראת ביוץ עם hCG ובהינתן שהתאים העוטפים את הביצית ומבייצים ביחד איתה (תאי הקומולוס) עברו תהליך הנקרא expansion והוא מתרחש בתגובה להשראת הביוץ. יש לציין כי לא בכל הזקיקים האנטרליים הקטנים יתרחש תהליך זה והסבירות להשיג ביציות בשלות מאותם זקיקים נמוך יותר. אז למה בעצם בטיפולי IVF מתייחסים לזקיקים גדולים (16 מ"מ ומעלה) וכביכול "מתעלמים" מהפוטנציאל הטמון בזקיקים הקטנים? הסיבה לכך טמונה בקביעת הדומיננטיות של הזקיק (או הזקיקים ב- IVF) המוביל. דומיננטיות הזקיק המוביל נקבעת כאשר הזקיק מגיע לקוטר של כ- 14 מ"מ. מרגע שיש זקיק מוביל הוא מוריד בצורה משמעותית את הקומפטנטיות של הביציות מהזקיקים הקטנים יותר. כלומר, כדי לקבל ביציות בשלות מזקיקים קטנים צריך לתת את הטריגר להשראת ביוץ לפני שהופיעו זקיקים בקוטר 14 מ"מ [10-11]. המשמעות היא שלא ניתן באותו סייקל לשאוב ביציות מזקיקים גדולים (מצב רצוי כיוון שמדמה כמה שיותר את התהליך הטבעי) וגם "להרוויח" את הביציות מזקיקים קטנים.

לסיכום, נראה שיש עדיפות לדחיית השראת הביוץ ב-24-48 שעות מהיום בו הזקיקים הגיעו לקוטר של 17-18 מ"מ, בהינתן שרמת הפרוגסטרון נותרה נמוכה מ- 1ng/ml. דחיית השראת הביוץ יכולה להביא לכך שיושגו יותר ביציות באותו הסייקל, וייתכן ואף באיכות גבוהה יותר. במקרים בהם ערכי הפרוגסטרון גבוהים מ- 1ng/ml ככל הנראה לא לדחיית השראת הביוץ לא תהיה השפעה משמעותית. ההחלטה על תזמון השראת הביוץ צריכה לקחת בחשבון גם את משך הסטימולציה כולה (אידיאלי - 9 ימים), רמות האסטרוגן וסנכרון בין הזקיקים, כאשר נרצה "להרוויח" כמה שיותר זקיקים מעל לקוטר של 14-15 מ"מ. כמו כן חיוני להתחשב בהיסטוריה של המטופלת עצמה בקבלת ההחלטה על תזמון מועד הביוץ.

רשימת מקורות מידע:

1. Gregory F. Erickson, Follicular Growth & Development in International Journal of Gynecology & Obstetrics, Ed Michael Geary, Vol 5, chap 12.

2. Bosch, E., et al., ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI†. Human reproduction open, 2020(2).

3. Sarkar P, Ying L, Plosker S, Mayer J, Ying Y, Imudia AN. Duration of ovarian stimulation is predictive of in-vitro fertilization outcomes. Minerva Ginecol. 2019 Dec;71(6):419-426.

4. Kolibianakis EM, et al. Prolongation of the follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril. 2004; 82(1):102-7.

5. Kyrou D,. et al., Is earlier administration of human chorionic gonadotropin (hCG) associated with the probability of pregnancy in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonists? A prospective randomized trial. Fertil Steril. 2011;96(5):1112-5.

6. Mochtar MH., Timing oocyte collection in GnRH agonists down-regulated IVF and ICSI cycles: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2011; 26(5):1091-6.

7. K.P. Tremellen, M. Lane, Avoidance of weekend oocyte retrievals during GnRH antagonist treatment by simple advancement or delay of hCG administration does not adversely affect IVF live birth outcomes, Human Reproduction, 2010; 25(5):1219–1224.

8. Tan SL, et al.,A prospective randomized study of the optimum timing of human chorionic gonadotropin administration after pituitary desensitization in in vitro fertilization. Fertil Steril. 1992;57(6):1259-64.

9. Vandekerckhove F, et al., Delaying the oocyte maturation trigger by one day leads to a higher metaphase II oocyte yield in IVF/ICSI: a randomised controlled trial. Reprod Biol Endocrinol. 2014 23;12:31.

ClinicalTrials.gov NCT01980563.

1. Michael H., et al., Clinical definition paper on in vitro maturation of human oocytes, Human Reproduction, 2016; 31(7) 1383–1386.

2. Son WY,. et al., Comparison of fertilization and embryonic development in sibling in vivo matured oocytes retrieved from different sizes follicles from in vitro maturation cycles. J Assist Reprod Genet. 2011; 28(6): 539-44.