עליה מוקדמת בפרוגסטרון

מה זו בעצם עליה מוקדמת של פרוגסטרון?

כדי להבין מה הכוונה בעליה מוקדמת ברמות הפרוגסטרון צריך קודם להבין מהי עליה שאינה מוקדמת, או במילים אחרות, כיצד משתנות רמות פרוגסטרון במחזור טבעי? המחזור החודשי של האישה נחלק לשתי פאזות - הפאזה הפוליקולרית והפאזה הלוטאלית.

הפאזה הפוליקולרית מתאפיינת בגדילה של הזקיקים לקראת הביוץ. במהלך הפאזה הפוליקולרית, FSH, ביחד עם LH, המופרשים מההיפופיזה (בלוטת יותרת המוח), מעודדים את גדילת הזקיקים. הזקיק, בתגובה, מפריש אסטרוגן. בשלב זה מתרחשת סלקציה של הזקיק הדומיננטי המוביל. הזקיק הדומיננטי מפריש כמות גבוהה במיוחד של אסטרוגן. מיקרו-סביבה עשירה באסטרוגן, יחד עם ביטוי גבוה של הרצפטור ל- FSH, הופכים את הזקיק הדומיננטי לפחות תלוי ב- FSH מההיפופיזה. במקביל, אסטרוגן מגיע דרך זרם הדם להיפופיזה ושם הוא מדכא (down-regulates) את הביטוי וההפרשה FSH. כל אותם זקיקים קטנים יותר, אשר תלויים ב- FSH, למעשה יתנוונו וימותו בשלב זה.

מעל לערך סף מסוים, האסטרוגן הגבוה יביא לעליה חדה ומהירה בביטוי ובהפרשה של LH, מה שנקרא LH-surge. זהו למעשה הסיגנל לביוץ. לאורך הפאזה הפוליקולרית רמות הפרוגסטרון נשארות נמוכות ( ≤ 1 ng/ml). רק עם העליה ב- LH, לקראת הביוץ, רמת הפרוגסטרון מתחילה לעלות. היא תגיע לשיא בפאזה הלוטאלית, הפאזה שלאחר הביוץ. עליה מוקדמת של פרוגסטרון (> 1 ng/ml), בסוף הפאזה הפוליקולרית, היא תופעה המתרחשת בטיפולי פוריות, לאור המינון הגבוה של גונדוטרופינים (FSH & LH) ממקור חיצוני.

עליה מוקדמת של פרוגסטרון ורירית הרחם

פרוגסטרון, בין היתר, מכין את רירית הרחם לקראת השרשת העובר. כלומר, פרוגסטרון נקשר לרצפטורים שלו על גבי תאי רירית הרחם ושם משפיע ישירות ובעקיפין על ביטוי גנים ועל פעילות חלבונים. כתוצאה מכך, נוצר חלון השרשה אידיאלי בו הרירית נחשבת לרצפטיבית והסיכוי להשרשת עובר גבוה. קורלציה בין "גיל" הרירית, כלומר מספר הימים שהרירית נחשפה לפרוגסטרון גבוה, וגיל העובר, היא קריטית להצלחתה של השרשה. עליה מוקדמת מידי של פרוגסטרון תביא לחוסר קורלציה בין "גיל" הרירית וגיל העובר ולירידה משמעותית בסיכויי ההשרשה. עליה מוקדמת ברמות הפרוגסטרון ככל הנראה גם מעלה את הסיכוי להפלה בשלב מוקדם של ההריון.

האם עליה מוקדמת בפרוגסטרון משפיעה גם על איכות הביציות?

בניגוד לקונצנזוס הקיים לגבי השפעת העליה המוקדמת בפרוגסטרון על רצפטיביות רירית הרחם, הרי שפגיעה באיכות הביציות/עוברים היא נושא יותר שנוי במחלוקת. מחקרים עדכניים יחסית מצאו קשר הפוך בין רמות הפרוגסטרון בדם ביום השראת הביוץ לבין מספר העוברים המדורגים כ- top quality embryos, כלומר עוברים בעלי סיכוי השרשה גבוה יותר. נראה כי ערך הסף מעליו תתכן פגיעה באיכות הביציות מעט גבוה יותר, בהשוואה לפגיעה ברצפטיביות הרירית, ועומד על ~1.5 - 2 ng/ml. כלומר, במידה וערכי הפרוגסטרון ביום השראת הביוץ (או לפני) גבוהים מ- 1.5 - 2 ng/ml הרי שהסיכוי לפגיעה באיכות הביציות, ובהתאם לירידה באיכות העוברים, גבוה יותר.

בתמונה: יחס הפוך בין רמת הפרוגסטרון בדם ביום השראת הביוץ (ng/ml) ואחוז העוברים המדורגים כ- top quality embryos. כאשר רמת הפרוגסטרון בדם גבוהה מ- 2 ng/ml יש ירידה משמעותית באחוז העוברים המדורגים באיכות הגבוהה ביותר.

מתוך: Huang B, Ren X, Wu L, Zhu L, Xu B, Li Y, Ai J, Jin L. Elevated Progesterone Levels on the Day of Oocyte Maturation May Affect Top Quality Embryo IVF Cycles. PLoS One. 2016 Jan 8;11(1):e0145895..

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0145895

אז מה הפתרון?

ישנן כמה גישות להתמודדות עם הבעיה. חשוב במיוחד לשים לב שהפגיעה ברצפטיביות הרירית מתרחשת כבר עם עלייה קטנה יחסית ברמות הפרוגסטרון ואילו הפגיעה הפוטנציאלית באיכות הביציות מתרחשת כאשר רמת הפרוגסטרון עולה מעל ל- ~2 ng/ml.

**שימו לב שישנן מעבדות שמודדות את ערכי הפרוגסטרון ביחידות של nmol/L ובמקרה זה יש צורך להמיר את הערכים ל- ng/ml לפי הנוסחה: 1ng/ml = 3.18nmol/L.

הקפאת כל העוברים (Freeze all) - מכיוון שהשפעת העלייה המוקדמת ברמות הפרוגסטרון היא קודם כל על רירית הרחם, הרי שמומלץ במצבים אלו להימנע מהחזרת עובר טרי. אסטרטגיה של הקפאת כל העוברים (freeze all) והחזרת עובר במחזור הבא, היא העדיפה.
קורטיקוסטרואידים - בפאזה הפוליקולרית של מחזור טבעי, השחלה ובלוטת האדרנל תורמות במידה כמעט שווה לייצור פרוגסטרון ורמתו בדם. בנשים עם נטייה לעליה מוקדמת ברמות הפרוגסטרון, מתן של קורטיקוסטרואידים במהלך הפאזה הפוליקולרית תעכב את ייצור הפרוגסטרון בבלוטת האדרנל ותמתן את העליה הצפויה ברמת הפרוגסטרון בדם.
בחירת פרוטוקול הטיפול - step down protocol: כאשר יש חשש לעליה מוקדמת ברמות הפרוגסטרון ניתן להפחית את מינון ה- FSH לקראת סוף הפאזה הפוליקולרית. הורדת המינון צריכה להיות מאוד הדרגתית על מנת למנוע מצב של גריעה חדה ו"סטרס" של הזקיקים. אופציה נוספת היא מראש לבחור במינון נמוך יותר של FSH לטובת הסטימולציה השחלתית.
הקפדה על משך סטימולציה - ככל שנאריך את הסטימולציה השחלתית כך הסיכוי לעליה מוקדמת ברמות הפרוגסטרון עולה. בנשים עם נטייה לעליה מוקדמת של פרוגסטרון יש להתחשב בכך בקביעת מועד השראת הביוץ. זו נקודה מעט טריקית, ועל כן אני ממליצה בחום לקרוא גם את הפוסט לגבי תזמון מועד השראת הביוץ.